Introducción
El síndrome de Waardenburg
es el nombre clínico que se aplica a un grupo heterogéneo de síndromes
auditivo-pigmentarios descritos en 1951
por el oftalmólogo alemán Petrus Johannes Waardenburg. Tales síndromes son
conocidos en una amplia variedad de mamíferos, y constituyen uno de los principales
síndromes asociados a hipoacusia de carácter autosómico dominante.
La combinación
de la pérdida de la audición y alteraciones pigmentaria es causada por la
ausencia física de melanocitos en las zonas afectadas. En la piel y el pelo,
los melanocitos están normalmente de forma irregular o ausentes, observándose
leucodermas y mechón de pelo blanco. En los ojos hay heterocromía
característica o, a veces, ojos de azul brillante con una hipoplasia del
estroma del iris. La stria vascularis también requiere de melanocitos para
mantener la composición iónica de la endolinfa. Sin melanocitos, el potencial
endococlear no se genera, y se produce un colapso secundario de la membrana de
Reissner y degeneración del oído interno.
Todos los
melanocitos, excepto los del epitelio pigmentario retiniano, se originan en la
cresta neural del embrión. La cresta neural da origen a muchos otros tejidos,
incluidos huesos craneofaciales, extremidades, músculos y neuronas entéricas,
por lo que la función defectuosa de la cresta neural puede producir anomalías
en estos otros tejidos.
Epidemiología
La incidencia
del Síndrome de Waardenburg se estima en 1 por cada 212,000 habitantes, pero
debido a manifestaciones incompletas en cerca del 20% de los casos, la
incidencia del síndrome de Waanderburg incompleto (con o sin sordera) es de
aproximadamente 1 por 42,000 habitantes. Ambos sexos y todas las razas son
igualmente afectados por este síndrome.
La hipoacusia,
ésta se presenta en aproximadamente el 75% de los casos y es el síntoma más
frecuente e incapacitante.
Clasificación
Existen cuatro
tipos principales de este síndrome y los más comunes son el tipo I y el tipo
II. El tipo III (síndrome de Klein-Waardenburg) y el tipo IV (síndrome de
Waardenburg-Shah) son menos comunes.
Síndrome de
Waarderburg tipo I (WS1): es el único definido como entidad genética.
Las personas
afectadas con el tipo I casi siempre pueden tener una separación amplia de los
ángulos internos de los ojos. El 25 % presentan sordera neurosensorial
Síndrome de Waarderburg
tipo II (WS2):
se define por la ausencia de distopía cantorum. WS2 debe reservarse para los
pacientes con una ausencia anormal de melanocitos sin la participación de otros
derivados de la cresta neural, pero incluso con esta restricción, el estado
clínico es, sin duda, genéticamente heterogéneo. Más del 70 % presentan sordera
neurosensorial
Síndrome de
Klein-Waardenburg o tipo III: además de los hallazgos faciales y
auditivos descritos anteriormente, hay afectación bilateral de las extremidades
superiores, deformidades por contracturas en flexión, fusión de los huesos del
carpo y sindactilia (adherencia de dos o más dedos entre sí). Es una variante
muy infrecuente.
Síndrome de
Waardenburg-Shah o tipo IV: es de etiología autosómica recesiva aún no
confirmada, que presenta trastornos de pigmentación. Comprende un conjunto
heterogéneo de manifestaciones donde tanto los melanocitos como las neuronas
entéricas están defectuosas, produciendo la combinación de WS2 con megacolon
congénito.
Etiología
El síndrome de
Waardenburg se hereda como un rasgo autosómico dominante, lo que significa que
es suficiente con el gen de sólo uno de los padres para que el niño resulte
afectado.Los múltiples tipos de este síndrome resultan de las mutaciones que
ocurren en diferentes genes.
Las mutaciones
en el gen PAX3 ubicado en el loci 2q35 son la causa de
WS1. Algunas mutaciones incluyen traducción de ARNm con parada prematura y sustitución de un aminoácido por otro en algún punto de la proteína. Esta proteína es un factor de transcripción que se activa principalmente en la cresta neural del embrión, y entre los genes controladores Met, MyoD y MITF. Met y MyoD son dos genes que participan en el desarrollo maestro de los músculos de las extremidades.
WS1. Algunas mutaciones incluyen traducción de ARNm con parada prematura y sustitución de un aminoácido por otro en algún punto de la proteína. Esta proteína es un factor de transcripción que se activa principalmente en la cresta neural del embrión, y entre los genes controladores Met, MyoD y MITF. Met y MyoD son dos genes que participan en el desarrollo maestro de los músculos de las extremidades.
Incluso dentro
de una familia, donde todos tienen la misma mutación, la presentación clínica
es muy variable, y no se ha encontrado ninguna correlación entre el tipo de
mutación y las características clínicas como para hacer predicciones. Si bien
es posible el diagnóstico prenatal en una familia con una mutación conocida, es
absolutamente imposible predecir si será hipoacúsico o no.
WS2 comprende un
grupo heterogéneo de defectos que afectan a los melanocitos. Sólo un gen
causante ha sido identificado, el factor de transcripción MITF mapeado en el
cromosoma 3p12, pero quedan otros genes WS2 por descubrir. MITF parece a ser un
gen maestro para el desarrollo de los melanocito, y curiosamente, PAX3 controla
a MITF. Esto probablemente explica los fenotipos auditivo y pigmentario muy similares
de WS1 y WS2.
La distopía
cantorum es el resultado de una acción independiente de PAX3 sobre el
desarrollo de los huesos craneofaciales.
Fisiopatología
El defecto
básico es desconocido, aunque diversos investigadores creen que la alteración
genética y por ende del desarrollo, se podría deber a la migración anormal
de las células de la cresta neural lo que lleva a los signos físicos
observados en este síndrome.
El defecto
auditivo en el síndrome de Waardenburg generalmente se debe al colapso de la
membrana de Reissner y daño en el órgano de Corti (malformación de tipo
Scheibe). La patología primaria es una falla en los melanocitos al migrar de la
cresta neural durante la embriogénesis. Los melanocitos están ausentes en las
manchas blancas observadas en la piel. En el oído interno, células similares a
los melanocitos forman la capa intermedia de la estría vascular de la cóclea y
se ha visto que están ausentes en las ratas mutantes hipoacúsicas que presentan
manchas blancas. Esta alteración en la estría vascular genera un desorden
iónico en los líquidos cocleares y por ende un daño en el órgano auditivo,
causando hipoacusia sensorioneural.
Características
clínicas y diagnóstico
Las
manifestaciones clínicas de WS1 y WS2 son en general muy similares e incluyen:
(1) Hipoacusia
neurosensorial congénita y no progresiva. El grado de pérdida es muy variable,
desde leve a profunda, y puede ser simétrica o asimétrica, con diferentes
formas en el audiograma.
(2) Mechón
blanco - que varían en tamaño desde unos pocos pelos a un gran mechón.
A veces el mechón blanco de pelo está presente en el momento del nacimiento, y puede persistir o desaparecer, o puede reaparecer o aparecer por primera vez más tarde, por lo general antes del envejecimiento (cabello canoso antes de los 30 años). Se han descrito casos con copete de diferentes colores, o con un mechón de pelo blanco en diferentes partes de la cabeza.
A veces el mechón blanco de pelo está presente en el momento del nacimiento, y puede persistir o desaparecer, o puede reaparecer o aparecer por primera vez más tarde, por lo general antes del envejecimiento (cabello canoso antes de los 30 años). Se han descrito casos con copete de diferentes colores, o con un mechón de pelo blanco en diferentes partes de la cabeza.
(3) Anomalías
pigmentarias del iris - heterocromía (ojos de dos colores diferentes, o dos
colores diferentes en un solo ojo, por lo general segmentos radiales
drásticamente demarcados), o en ocasiones ambos ojos son azul brillante, con
hipoplasia del estroma del iris - una característica que es muy llamativa
cuando se produce en personas de piel oscura.
Todas estas
características son muy variables, tanto entre y dentro de las familias.
La distinción
entre WS1 y WS2 se hace por la presencia o ausencia de distopía cantorum. La
distopía cantorum es el desplazamiento lateral de los ángulos internos de los
ojos. Además de la distopía, existe a menudo una raíz nasal amplia e hipoplasia
alar. Todos estos rasgos faciales están ausentes en WS2.
Para hacer el
diagnóstico de WS1, la persona debe tener al menos dos de los siguientes
rasgos: distopía cantorum, hipoacusia neurosensorial congénita, mechón blanco,
heterocromía o un pariente de primer grado afectado.
WS3 suele
aplicarse a pacientes con WS1 que tienen
además contracturas de menor grado en las manos o los dedos, o subdesarrollo de
brazos o de los músculos del hombro.
Tratamiento
y pronóstico
No existe
tratamiento específico para el síndrome de Waardenburg y la mayoría de los
pacientes afectados tienen una esperanza de vida normal. Con respecto a la
deficiencia auditiva en los tipos I, III y IV suele permanecer estacionaria
mientras que en el tipo II puede ser progresiva.
BIBLIOGRAFÍA
BIBLIOGRAFÍA
- A.
ABRIL, A. GONZÁLEZ, MJ. MIRAS, E. NARBONA. Alteraciones de la pigmentación cutánea asociadas a obstrucción
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Granada. España, 2007
- K. KITAMURA, K.P. STEEL. Genetics in
otorhinolaryngology. Department of Otolaryngology University Park Tokyo
Medical and Dental University, 2000
- I. WINSHIP, P. BEIGHTON. Phenotypic discriminants in the
Waardenburg syndrome. Clin Genet 1992
- E. DA-SILVA. Waardenburg 1 syndrome: a
clinical and genetic study of two large Brazilian kindreds, and literature
review. Am J Hum Genet, 1991
Licenciada Vanessa Uribe Vargas
Tecnólogo Médico con especialidad en otorrinolaringología
Universidad Austral de Chile.
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